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99诚博娱乐真实 - 《自然》:神经干细胞,你真是老糊涂了!科学家发现,年老大脑的神经干细胞竟会主动招募杀伤性T细胞进入大
2020-01-08 15:51:06

99诚博娱乐真实 - 《自然》:神经干细胞,你真是老糊涂了!科学家发现,年老大脑的神经干细胞竟会主动招募杀伤性T细胞进入大

99诚博娱乐真实,根据奇点糕的观察,老年人们通常喜欢说:“人老啦,不中用啦,是脑子也不好使了,胳膊腿也不听使唤了。”年轻人则通常会安慰一下:“哪有,您身体好着呢。”

不过要奇点糕来说,老人们的感慨还真挺有道理的,老了,连大脑里的神经干细胞都糊涂了,莫名其妙地把t细胞从外周喊到大脑里来给自己捣乱,干扰自己增殖,搞得产生的神经元越来越少。这个奇妙的发现发表在了昨天的《自然》杂志上[1],通讯作者是斯坦福大学的anne brunet教授。

anne brunet教授(图片来源:斯坦福大学官网)

神经干细胞怎么这样?事情还得从它功能失调,增殖随年龄增加而减少[2,3]这个现象说起。

神经干细胞增殖减少了,新神经元的产生自然也就减少了,但增殖减少的原因是什么大家都不太清楚。于是就有研究人员把它们从大脑中取出来,在体外进行研究,结果发现,和年轻大脑来源的神经干细胞相比,它们的分化和增殖潜力其实差不多啊[4]!

这就奇怪了,要说体内和体外的差别,那大概就是“小生境”了。在大脑内,神经干细胞与其他一些细胞抱团生活在一起,形成一个小生境(niche),它们产生的分子通常能够支持干细胞的存活、分裂和功能的实现。难道是年龄增加了,小生境里出现了叛徒?

图片来源:medicalxpress.com

带着这样的猜测,研究人员开始了他们的研究。他们首先对年轻的(3个月大)和年老的(28-29个月)小鼠脑室下区(小鼠和人的神经发生脑区)中将近15000个细胞进行了单细胞测序。

根据测序结果,研究人员一共鉴定出了11种不同类型的细胞,绝大部分都是正常存在于大脑中的,唯独有一种不是,那就是t细胞,而且它们绝大多数来自于年老小鼠的大脑中,根据研究人员的说法,大概多了16倍[5]。

方框圈出来的是t细胞(蓝:年轻小鼠;红:年老小鼠)

不但数量多,它们的位置也很奇怪,恰好就挨着神经干细胞。而且研究人员发现,这些t细胞没有和上皮细胞在一起,说明它们不是在血管里,而是在脑实质里。t细胞的增加与年龄依赖性的神经干细胞减少是一致的,这就表明,年老小鼠大脑里的t细胞和神经干细胞确实存在相互作用。

再一鉴定t细胞的身份,研究人员发现,是cd8+t细胞,也就是威名赫赫的杀伤性t细胞。同时,研究人员在去世的、没有神经退行性疾病的老年人的大脑样本中也发现了这一现象,同样是cd8+t细胞,同样是神经发生脑区。

等一下,大脑不是有血脑屏障的吗?一些搞药物研发的研究人员为了让药物更多的突破血脑屏障而费尽了心思,可cd8+t细胞这种“危险分子”就这么随便地进去了?血脑屏障坏掉了吗?

这么说就有点冤枉血脑屏障和cd8+t细胞了。我们人体内有数百亿cd8+t细胞,平时它们就在身体里游荡,检测到细胞表面有潜在的病原体抗原或者癌症抗原才会去冲锋陷阵。

包围癌细胞的t细胞(图片来源:wikipedia.org)

这些身经百战的cd8+t细胞能够识别出超多的抗原,是因为在它们还是幼稚cd8+t细胞的时候,一旦遇到能和自己受体匹配的陌生抗原,就会经历多次连续的复制,形成一个数量庞大的军团,携带同一种受体。这个过程被称为“克隆性扩增”。

研究人员的实验表明,年老小鼠大脑中发现的cd8+t细胞就经历过克隆性扩增,也就是说它们应该遇到过自己“命定的抗原”。但是这些cd8+t细胞表面的受体与血液中的不同,这就说明,它们不是因为血脑屏障破坏,通过被动扩散进去的,而可能是在命定抗原的感召下,自己进去的。

进去之后又发生了什么?研究人员发现,年老小鼠大脑中的cd8+t细胞会产生干扰素-γ,而且明显比血液中cd8+t细胞产生的更多。干扰素-γ是一类细胞因子,它的产生意味着cd8+t细胞已经识别到了抗原,被激活了。

同时,他们也发现,不管是活跃的还是休眠的神经干细胞,表面都有干扰素-γ受体,对干扰素-γ的响应还呈年龄相关性的增加。

成人神经干细胞(图片来源:california institute of regenerative medicine)

所以是干扰素-γ影响了神经干细胞的增殖?是的。研究人员先是发现,只有表达bst2的神经干细胞才能对干扰素-γ有强烈的响应,而且它们在体内也确实出现了功能障碍。

为了让证据形成一个完整的闭环,研究人员给年轻小鼠注射了一种大脑特异性的抗原——髓磷脂少突细胞糖蛋白(mog),强制性地让cd8+t细胞进入了年轻小鼠的大脑中,重现了年老小鼠的特征:表达bst2神经干细胞水平的增加和增殖的减少。在体外的cd8+t细胞和神经干细胞共培养实验中,研究人员也证实了这一过程。

所以综上,为什么老了之后新生神经元减少了呢?因为神经干细胞的增殖减少了。为什么增殖减少了呢?因为它们把cd8+t细胞招进了大脑里,产生了高水平的干扰素-γ。

当然了,这还不是结束,研究还有些问题没有解决,比如cd8+t细胞千里奔袭的机制、cd8+t细胞究竟识别到了哪些抗原。brunet教授也表示,他们目前正在试图寻找那些抗原[5]。未来,或许研究人员们能通过调节免疫系统,来对抗衰老相关的干细胞缺陷。

编辑神叨叨

神经干细胞:你不要过来啊!

cd8+t细胞:不是你叫我过来的吗?!

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参考资料:

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1362-5

[2] decarolis n a, kirby e d, wyss-coray t, et al.the role of the microenvironmental niche in declining stem-cell functionsassociated with biological aging[j]. cold spring harbor perspectives inmedicine, 2015, 5(12): a025874.

[3] signer r a j, morrison s j. mechanisms thatregulate stem cell aging and life span[j]. cell stem cell, 2013, 12(2):152-165.

[4] kalamakis g, brüne d, ravichandran s, et al.quiescence modulates stem cell maintenance and regenerative capacity in theaging brain[j]. cell, 2019, 176(6): 1407-1419. e14.

[5] http://med.stanford.edu/news/all-news/2019/07/immune-cells-invade-aging-brains-disrupt-nerve-cell-formation.html

封面图片来源:eurostemcell.org

本文作者 | 应雨妍

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作者:匿名